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Observatoire océanologique de Banyuls sur mer
Laboratoire Arago

Comment naissent les nouveaux médicaments ?

Historiquement, la nature, le monde végétal, mais aussi animal ont constitué une source inépuisable de molécules les plus diverses. De l'acide salicylique, issue de l'écorce du saule, qui a conduit à la synthèse de l’Aspirine, aux taxoïdes, substances anticancéreuses très puissantes extraites à l'origine de l'écorce et des feuilles de l'if, en passant par la ciclosporine, un immunosuppresseur traitement de référence contre les rejets de greffe, extrait d'un échantillon de terre ramassé sur un haut plateau norvégien ; de nombreux médicaments viennent du monde vivant.

Cependant aujourd’hui la recherche de nouveaux traitements est très éloignée de cette pharmacopée ancestrale et naturelle. Les méthodes actuelles sont essentiellement basées sur la chimie et le criblage systématique. Pour la mise en place d’un criblage systématique ou criblage à haut débit il est important d’avoir une connaissance approfondie de la pathologie concernée. La première étape consiste à identifier une cible biologique, dont l’activité est susceptible d’influencer positivement le processus pathologique. Les récepteurs protéiques présents à la surface des cellules constituent des cibles privilégiées par les entreprises pharmaceutiques. Près de 40% des médicaments sur le marché agissent sur ces molécules. Une fois la cible identifiée et isolée, il est nécessaire d’établir un test biologique qui permettra de visualiser les effets des composés potentiellement activateurs ou inhibiteurs de ce récepteur. Après miniaturisation du test, des collections de produits chimiques ou naturels seront testés de façon automatisée pour identifier des composés actifs nommés « Hits ». Ce sont des systèmes robotisés qui effectuent toutes les opérations autrefois réalisées par des manipulateurs (dilution, pipetage, répartition des molécules et des réactifs dans des microplaques, lecture des résultats). Par la suite des batteries de tests in vitro permettront d’éliminer les composés présentant une absence de spécificité, des effets toxiques ou des propriétés physico-chimiques non compatibles avec la distribution, l’assimilation ou l’élimination de la molécule. En parallèle des chimistes médicinaux avec l’aide de bio-informaticiens capables de modéliser les interactions des composés avec la cible vont chercher à optimiser les molécules les plus prometteuses. A l’issu de ces processus, les quelques molécules restantes baptisées « Leads » pourront faire l’objet d’un dépôt de brevet. Par la suite elles seront produites en grande quantité par de la chimie de synthèse, puis soumissent à des tests in vivo, avant d’entamer le long processus des essais cliniques qui conduit en cas de succès à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et à la commercialisation.

Ce modèle de recherche très répandu dans les grandes entreprises pharmaceutiques est de nos jours remis en cause, par les évolutions scientifiques et techniques, les contraintes réglementaires, les enjeux économiques et sociétaux. Par ailleurs, de nombreux échecs de produits prometteurs dans les phases avancées des essais cliniques ont démontré la difficulté à transposer des résultats obtenus à partir des tests « in vitro » chez le patient. Le concept de recherche translationnelle a vu le jour, avec pour objectif de combler le « gap » entre les études en laboratoire et les études cliniques. Il s’agit de travailler dès les phases les plus amont de la recherche de nouvelles molécules, le plus proche possible des cliniciens et des patients. Cette nouvelle approche est soutenue par les bouleversements techniques et scientifiques dans le domaine des sciences de la vie, mais aussi de l’informatique, la robotique et les nanotechnologies. Les avancées en génomique, protéomique, la découverte des IPSc (Inducible Pluripotent Stem cells) ouvrent la voie à de nouveaux traitements. Les principes actifs ne sont plus de simples composés chimiques, mais des anticorps monoclonaux, des cellules administrées pour réparer des lésions (thérapies cellulaires) ou des gènes transmis par un vecteur (thérapie génique).

En parallèle les évolutions actuelles en termes de besoins sociétaux, de contraintes réglementaires, et de nécessités économiques ont poussé les entreprises pharmaceutiques à modifier en profondeur leur implication dans la recherche amont. Depuis quelques années les « big pharmas » ont initié un processus de désengagement de leurs activités de recherches jugées peu performantes, risquées et avec un retour sur investissement incertain et trop long. En quête d’innovation l’industrie du médicament se tourne désormais vers la recherche fondamentale, des « start-up, ou sous-traite à des PME spécialisées dans le « drug discovery ». Ces profonds changements vont impacter la vie de chacun. La question est de savoir si cela sera négativement ou positivement.

Portrait du conférencier

Eric PERRET est actuellement responsable de laboratoire à Evotec Toulouse, entreprise spécialisée dans le « drug discovery » : la recherche de nouvelles molécules médicamenteuses.

Après une thèse à l’observatoire Océanologique de Banyuls/Mer - Laboratoire Arago (UPMC/CNRS) en microbiologie marine sous la responsabilité de Marie-Odile Soyer-Gobillard, il a rejoint le laboratoire pharmaceutique Sanofi en 1992. Son travail au sein de l’unité exploratoire a concerné la phase amont de la recherche de nouveaux médicaments.

Il a eu essentiellement pour objet le développement des outils de la biologie moléculaire pour l’identification, l’isolement et l’utilisation de nouvelles cibles thérapeutiques (en particulier les récepteurs à 7 domaines transmembranaires). Lors de ces études, j’ai participé à de nombreux projets de recherche concernant des axes thérapeutiques variés (l’hormone de croissance, les cytokines, les maladies neurodégénératives, les maladies rares…).

Depuis 2012, Eric PERRET dirige une équipe spécialisée dans le criblage à haut débit (high-throughput screening, HTS) qui cherche à  identifier dans les chimiothèques et ciblothèques, des molécules aux propriétés nouvelles, biologiquement actives sur les pathologies.

Sophie Sanchez (sophie.sanchez @ obs-banyuls.fr) - 02/06/16